Фильм снят по мотивам романа Дж. К. Роулинг «Гарри Поттер и Принц-полукровка» (Harry Potter and the Half-Blood Prince, 2005).

До того как Дэвид Йэтс был официально выбран режиссёром, многие другие (в том числе и режиссёры предыдущих частей фильма) предлагали свои кандидатуры.

Режиссёр четвёртого фильма (Майк Ньюэлл) отклонил предложение о своём участии в работе над фильмом. В качестве режиссёра также предлагались: Терри Гиллиам, Мэттью Вон и М. Найт Шьямалан, но по разным причинам они не согласились на участие в съёмках. В итоге, в мае 2007 года Дэвид Йэтс был выбран режиссёром. Это второй режиссёр, работающий над двумя главами фильма последовательно (первым был Коламбус).

Режиссером фильма мог стать Гильермо дель Торо, но он предпочел поработать над фильмом «Хеллбой II: Золотая армия» (2008). В режиссерском кресле так же могли оказаться Ананд Такер и Майкл Хоффман.

Хелен МакКрори была выбрана на роль Беллатрисы Лестрейндж в фильм «Гарри Поттер и орден Феникса» (2007), но была вынуждена покинуть проект из-за беременности. В шестом фильме она сыграла сестру Беллатрисы — Нарциссу Малфой.

На роль Лаванды Браун, романтического интереса Рона Уизли, претендовало около 7000 девушек. Роль в итоге досталась 21-летней Джесси Кейв.

Хиро Файнс-Тиффин, сыгравший 11-летнего Тома Реддла, является племянником Рэйфа Файнса, который играет взрослую ипостась Тома, лорда Волан-де-Морта.

Знаменитая игра квиддич фактически не была показана со второй части (в третьей ей уделено минимум времени, в четвертой и пятой её вообще нет). В «Гарри Поттере и Принце-полукровке» состоялось возвращение квиддича на экраны.

Роберт Нокс, сыгравший Маркуса Белби, трагически погиб, получив ножевое ранение в драке 24 мая 2008 года, спустя всего несколько дней после завершения съемок.

Долгое время ходили слухи, что Кристиан Коулсон, сыгравший молодого Том Реддла в фильме «Гарри Поттер и тайная комната» (2002), снова вернется к этой роли. Но на момент съемок Кристиану было уже 30 лет, и создатели посчитали его слишком старым для 16-летнего персонажа. Роль отошла Фрэнку Диллэйну.

Наоми Уоттс была первой претенденткой на роль Нарциссы Малфой, но из-за несовпадения графиков актрисе пришлось отказаться от роли.

Томас Джеймс Лонгли прослушивался на роль 16-летнего Тома Реддла.

Первая, после фильма «Гарри Поттер и узник Азкабана» (2004), часть, получившая рейтинг PG.

Дж.К. Роулинг хотела, чтобы фильм снял Терри Гиллиам, но режиссер отказался — не забыл, что в свое время Warner не доверила ему самый первый фильм о Гарри Поттере.

Никки Рид могла сыграть Нарциссу Малфой, мать Драко Малфоя, но она была слишком молода для этой роли.

В феврале 2007 года Стюарт Крэйг был выбран для создания декораций к фильму (в том числе — Астрономической башни, где происходит кульминация фильма).

В раннем варианте сценария Дамблдор произносил придуманную сценаристом Кловзом фразу о том, что в молодости он любил девушку из рода маглов. Когда Джоан Роулинг прочла это место, она сделала Кловзу замечание и объяснила, что Дамблдор — гей. В дальнейшем писательница сообщила об этом всему миру и спровоцировала нешуточный скандал.